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Zentrum ZMK

Poliklinik für Zahnärztliche Prothetik

AG orale Biologie und Geweberegeneration

Die AG „Orale Biologie und Geweberegeneration“ bearbeitet zwei grosse Themenbereiche. Beiden gemeinsam ist die Bedeutung der Geweberegeneration, zum einen in der Arthrose des Knie- und Kiefergelenkes, oder allgemeiner in der Bedeutung von Progenitorzellen für muskuloskeletale Gewebe, besonders des hyalinen Knorpels und zum anderen in der Parodontitis zur Bedeutung von Progenitorzellen für den bindegewebigen Zahnhalteapparat.

Vorläuferzellen in der Arthrose und der rheumatoiden Arthritis zur Knorpelreparatur beim Menschen

Bei der Osteoarthritis und der rheumatoiden Arthritis überwiegt die Knorpel *de*generation, trotz vorhandener *Re*generationsversuche. Wir haben multipotente, klonale und migratorische Progenitorzellen charakerisiert, welche im Reparaturgewebe von späten Stadien der Osteoarthritis (Koelling et al, 2009, Cell Stem Cell) und der rheumatoiden Arthritis vorkommen. Das chondrogene Potential dieser chondrogenen Progenitorzellen aus dem erkrankten Knorpelgewebe des Menschen wird von den Transkriptionsfaktoren runx-2 (osteogen) und sox9 (chondrogen) kontrolliert. Wird runx-2 in vitro herrunterreguliert, so steigt die Expression von sox9 und damit auch Kollagen Typ II und Aggrecan, so dass eine hyaline extrazelluläre Matrix aufbaut wird. Mit Hilfe der quantitativen Proteomanalyse sollen Moleküle in den chondrogenen Progenitorzellen identifiziert werden, die direkt oder indirekt runx-2 inhibieren und die sox9 Expression steigern oder aber die sox9 direkt hochregulieren. Diese sollen eingesetzt werden, um das chondrogene Potential der chondrogenen Progenitorzellen zu erhöhen. Dies wird zu einer weiteren Aufklärung der molekularen Mechanismen der Pathologie der Osteoarthritis und der rheumatoiden Arthritis führen und wird helfen, die chondrogenen Progenitorzellen in situ so zu manipulieren, dass sie, im Sinne einer zellbiologischen Therapie, effektiver zur Knorpelregeneration beitragen und so in der Zukunft zumindest die Notwendigkeit einer Totalendoprothese hinauszögern. Dieses Projekt wird von der DFG (Mi 57310-1 und Mi 57310-2) gefördert.

Neue Forschungsergebnisse zur Knorpelregeneration in “Cell Stem Cell” veröffentlicht

Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. N. Miosge hat einen bisher unbekannten Reparatur-Weg in erkranktem Knorpelgewebe entdeckt. Dabei konnten in menschlichen Kniegelenksflächen, die bei Arthrose im Spätstadium entfernt wurden, bisher unbekannte Populationen von stammzellartigen Vorläuferzellen, sogenannten chondrogenen Progenitorzellen (CPC) nachgewiesen werden. Die CPCs verfügen über die Möglichkeit zu wandern und produzieren knorpelartiges Ersatzgewebe.
Sie finden die vollständige Veröffentlichung in der aktuellen Ausgabe des Magazins "Cell Stem Cell" oder auf dieser Website unter Forschung > Publikationen.

Chondrogene Progenitorzellen in der rheumatoiden Arthritis

In Zusammenarbeit mit Frau Prof. Dr. med. Sabine Blaschke (Nephrologie) und Herrn PD Dr. med. Alexander Beham (Chirurgie) untersuchen wir die Wirkung von Interleukin 17 auf das Verhalten von chondrogenen Progenitorzellen aus der rheumatoiden Arthritis. Dieses Projekt ist in das SPP IMMUNOBONE 14681 der Deutschen Forschungsgemeinschaft integriert. Unter dem Titel:” Molecular mechanisms of IL17/Th17 T cell function on cartilage and bone matrix destruction in rheumatoid arthritis and its modulation via osteopontin” umfasst es noch weitere Fragestellungen zur Rolle der Osteoklasten und von variablen Immunrezeptoren. Dieses Projekt wird von der DFG gefördert.

Untersuchungen zur Pathogenese der Kiefergelenksarthrose

Temporomandibuläre Dysfunktionen sind strukturelle, funktionale, biochemische und psychologische Fehlregulationen des temporomandibulärem Gelenkes (TMJ), des Kiefergelenkes. Degenerative Veränderungen am Gelenk resultieren in einer Kiefergelenksarthrose. Wir untersuchen DDR-1 – ein Kollagen Rezeptor - Knock-out Mäuse, an denen wir zeigen konnten, dass sie schon als Jungtiere eine Kiefergelenksarthrose entwickeln. Regenerationsversuche im Knorpelgewebe unterliegen auch hier der Regulation durch die beiden Transkriptionsfaktoren runx2 und sox9.

Genexpressionsanalysen von Parodontalligament-Zellen bei der Parodontitis und molekulare Charakterisierung des Zahnhalteapparates des Menschen und der Maus

Die funktionelle Belastbarkeit des Zahnes ist Grundlage für die prothetische Planung und Therapie. Hierbei liegt das Augenmerk besonders auf dem Parodontalligament (PDL). Ein wesentliches Kriterium ist der Entzündungsgrad des Parodontiums, welcher neben den bakteriellen Ursachen besonders durch die Qualität der Immunabwehr und die sie steuernden Entzündungsmediatoren hervorgerufen wird. Als Folge der parodontalen Entzündung kommt es zur Destruktion der extrazellulären Matrix des PDL. Wir untersuchen die Genexpressionsmuster im Zahnhalteapparat bei Patienten mit Parodontitis im Vergleich zu oral gesunden Patienten mit Hilfe von Microarrays. Weiterhin untersuchen wir systematisch den molekularen Aufbau des PDLs vom Menschen und von der Maus. Dieses Projekt wurde von der Medizinischen Fakultät Göttingen gefördert.

Genexpressionsanalysen von Alveolarknochen-Zellen bei der Periimplantitis

Die Periimplantitis wird definiert als ein entzündlicher Vorgang, der die Strukturen um ein osseointegriertes und belastetes Implantat betrifft. Diese Entzündung führt unweigerlich zum Verlust des umgebenden Knochengewebes. Mit Hilfe von Microarrays sollen die Genexpressionsmuster von humanem Periimplantitis-Gewebe im Vergleich zu humanem Parodontitis-Gewebe untersucht werden. Ziel ist es, ein Genexpressionsmuster für die Periimplantitis als Entzündung des Implantatlagers oraler Implantate zu erfassen, um daraus Rückschlüsse auf die Bedeutung einzelner oder mehrerer Faktoren für die Pathogenese zu ziehen und zukünftig eine verbesserte Therapie der Periimplantitis zu erarbeiten. Dieses Projekt wurde von der Deutschen Gesellschaft für Implantologie (DGI) gefördert.

In der Vergangenheit sind folgende Themengebiete unter der Überschrift Bindegewebsforschung bearbeitet worden.

Molekulare Architektur von Basalmembranen in vivo

Die wesentlichen Basalmembranmoleküle sind biochemisch in vitro gut charakterisiert, über ihre Organisation und ihr Zusammenspiel innerhalb von Basalmembranen in vivo war wenig bekannt. Unsere Analysen haben gezeigt, dass Basalmembranen trotz ihrer ultrastrukturell erscheinenden Homogenität auf molekularer Ebene eine große Komplexität und Diversität aufweisen. Basalmembranen sind Netzwerke von Laminin und Kollagen Typ IV, dabei spielt Nidogen als Adaptormolekül eine besondere Rolle: Fehlt sowohl Nidogen-1 als auch Nidogen-2 kommt es zu einer Vielzahl von Defekten während der Formation von Basalmembranen. Im Rahmen unserer Untersuchung von Zell-Matrix-Interaktionen erforschten wir deren Bedeutung für den Pathomechanismus von Muskeldystrophien: Das Fehlen von alpha7 Integrin verändert insbesondere die molekulare Komposition von Basalmembranen am Muskel-Sehnen-Übergang und führt dazu, dass die Kraftübertragungskette (Cytoskelett > Zellmembran > Basalmembran > Kollagenfasern der Sehne) unterbrochen ist. Dieses Projekt wurde von der DFG (Mi 5731-21-3) gefördert.

Extrazelluläre Matrix und embryonale Entwicklung

Wir haben eine Reihe von Matrixmolekülen während der Organogenese des Menschen untersucht. Dabei konnten wir zum Beispiel Laminin-5, COMP, Nidogen-1, Nidogen-2, Perlecan und SMOC-1 zum ersten Mal während der embryonalen Entwicklung des Menschen lokalisieren. Die Untersuchung der Entstehung der Reichertschen Membran des frühen Mausembryos erbrachte, dass sowohl die Trophoblastzellen, als auch die parietalen Endodermzellen an ihrer Synthese beteiligt sind. Ebenso haben wir gezeigt, dass ultrastrukturell gleich aussehende Zellen der Morula der Maus anhand ihres Glykoproteinmusters zu unterscheiden sind.

Tumorbiologie und Angiogenese

Die Tumorgenese wiederholt in weiten Teilen physiologische Vorgänge der embryonalen Entwicklung. Wir haben die Onkoproteine c-erb-B2, c-fos und p53 während der frühen menschlichen Entwicklung nachgewiesen und Zusammenhänge zwischen dem Auftreten dieser Onkoproteine im Embryo und deren möglicher Bedeutung für die Tumorentstehung im Adulten diskutiert. Tumore können erst dann ein kritisches Stadium ihres Wachstums überschreiten und metastasieren nachdem sie neue Blutgefäße gebildet haben. Vor diesem Hintergrund haben wir die Bedeutung von Kollagen Typ XVIII untersucht. Dabei zeigte sich, dass Endostatin einerseits als c-terminale Domäne an Kollagen Typ XVIII gebunden vorkommt und dabei strukturelle Bedeutung für die Netzwerkbildung in Basalmembranen in vivo gewinnt, anderseits abgespalten von Kollagen Typ XVIII als freies Endostatin seine anti-angiogene Wirkung entfalten kann. Es zeigte sich erstmals, dass freies Endostatin in besonders großen Mengen aus der Aorta zu isolieren ist und über einen ternären Komplex mit den Matrixkomponenten Nidogen-2 und Fibulin-2 an die elastischen Fasern der Tunica media gebunden ist. Dieses Projekt wurde von der DFG gefördert (Mi 5732-1).